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活性炭在注射剂生产中的潜在风险分析

时间:2022-06-13 点击次数:447

作者:罗俊永,杨文智,张晓攀,朱雪萍,陈蒙蒙(CDE

来源:中国新药杂志

 

活性炭作为常用的吸附剂,具有物理吸附和化学吸附的双重特性,在众多行业和领域中得到广泛应用。国内制药行业在注射剂的生产中,常使用活性炭对药液中的热原等进行吸附,以满足产品质量控制要求。中国药典2015年版定义活性炭(供注射用)为以木炭、各种果壳和优质煤等作为原料,通过物理和化学方法对原料进行破碎、过筛、催化剂活化、漂洗、烘干和筛选等一系列工序加工制造而成的具有很强吸附能力的多孔疏松物质。

   截至目前,国内共有1 家企业获批生产药用炭原料药,1家企业获批生产纳米炭原料药,4家企业获批生产药用炭片,1家企业获批生产药用炭胶囊,未查询到活性炭(供注射用)获批。活性炭在国内注射剂领域已应用多年,但针对活性炭给注射剂带来的潜在风险报道较少,本文主要针对活性炭在注射剂生产过程中的潜在风险进行探讨。

 

1 活性炭质量标准概述

《中华人民共和国药典》2010 年版未收录活性炭,国内多数企业过去一般采用“针剂用活性炭"( 767型等)用于注射剂的生产应用,此类“针剂用活性炭"依据国家标准《GB /T 13803 4-1999 针剂用活性炭》生产。《中华人民共和国药典》2015年版(以下简称ChP2015)二部收录了“药用炭",四部收录了药用辅料“活性炭(供注射用)"[3]。USP41BP2018 EP9 0均收载了“活性炭"( activatedcharcoal) 。各国药典相关标准对比见表1

 

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   “药用炭"与“活性炭(供注射用)"名称类似,在使用中易发生混淆。中国药典中收录的药用炭为原料药,类别为吸附药,具有特定的剂型(如片剂和胶囊)和用途,其质量指标的关注点也与活性炭(供注射用)不同。从表1 中可以看出,ChP2015 中药用炭比活性炭(供注射用)缺少微生物限度、细菌内毒素和无菌(供无除菌工艺的无菌制剂用)等多项指标,活性炭(供注射用)的质量控制要求更加严格。

通过国内外药典对比可以看出,国外药典中未明确收录供注射剂生产使用的活性炭。近年进口注册注射剂品种的申报资料显示,活性炭在国外注射剂工艺中已很少使用。


2 活性炭制备工艺概述

  如表1 所示,国内外药典对活性炭来源及制法的描述存在较大差异。不同原料生产的活性炭组成可能存在差异,其使用将给注射剂产品质量带来一定的潜在风险。

  活性炭活化方法主要有物理活化法和化学活化法两大类。物理法通常又称气体活化法,是将已炭化处理的原料在800 1000 ℃的高温下与水蒸气、烟道气(水蒸气、CO2N2等混合气)CO2或空气等活化气体接触,从而进行活化反应的过程。物理活化法制备工艺主要包括炭化、活化、除杂、破碎、精制等。化学活化法是通过将各种含碳原料与化学药品均匀混合后,一定温度下,经历炭化、活化、漂洗、烘干等过程制备。化学活化法一般采用强酸、强碱及盐类等作为活化剂进行活化,常用活化剂有磷酸、氯化锌、氢氧化钾、氢氧化钠、硫酸等。近年来,除了常规的物理与化学活化法制备活性炭外,亦有学者开发了模板活化法、热解自活化法以及物理-化学活化法等。目前对活性炭活化机理的研究仍需深入。

  虽然活性炭制备工艺相对成熟,但是活性炭制备工艺的多样性、原材料的多样性,以及活化机理的不确定性,给活性炭自身产品质量的控制增加了难度,也给活性炭在注射剂等高风险品种中的应用增加了风险。


3 活性炭在注射剂生产中的作用及风险分析

31 活性炭在注射剂除热原中的应用  注射剂中热原的污染途径主要包括原辅料、生产设备及附属系统(如管道、滤器、容器、用具)、生产环境、操作人员、溶剂(注射用水等)、临床应用过程(如输液器、配伍药液)等。

  注射剂中除热原方法主要包括利用热原的可吸附性去除(如使用活性炭吸附药液中的热原)、利用热原的水溶性去除(如在线冲洗和在线灭菌相结合的方式去除生产设备热原)、利用热原不耐干热的特性去除(如干热灭菌去除生产用容器具热原)、利用热原可被强碱、强酸、氧化剂等破坏的特性去除(如采用强碱或强酸处理生产设备及附属系统)、利用热原大分子上含磷酸根与羧酸根的特性去除(如采用离子交换法除去药液中的热原)、利用热原分子量较大的特性去除(如超滤去除药液热原)等。

  对于去除热原效果评价,美国药典与欧洲药典分别以细菌内毒素含量下降3 个与4 个对数为有效。张亚楠进行了活性炭和切向流超滤系统去除注射剂中细菌内毒素的对比研究,结果表明使用活性炭去除细菌内毒素时,对药液中细菌内毒素的吸附率> 70%(活性炭不能*吸附去除大剂量的细菌内毒素),使用切向流超滤系统可以使注射剂中细菌内毒素降低3 个对数(0 1%),使用切向流超滤系统去除细菌内毒素效果更优。因此,在注射剂制造工艺中采用活性炭除热原,应对制造工艺的风险进行合理评估,以确保最终产品中热原符合标准,保证药品临床的安全应用。

  活性炭作为注射剂中常用的热原吸附剂,已应用多年,为提高注射剂质量发挥了重要的作用。同时也应看到,注射剂控制热原的方式多种多样,进口注射剂品种基本不再使用活性炭,随着国内多数制药企业通过了新版GMP认证,药品质量保障水平有了明显提高,越来越多的企业可以通过控制原辅料、设备管道、生产环境等,控制产品的热原水平,不再依赖活性炭的使用,从而降低了活性炭在注射剂生产中带来的风险。

3 2 活性炭对注射剂元素杂质的影响  活性炭原材料来源和生产工艺多样,导致其可能含有不同的

元素杂质。部分元素杂质具有毒性,包括神经毒性和肾毒性等[16],例如:长期暴露于铅的环境中,可以导致小儿智力发育不良。除元素杂质自身带来的风险外,还可能对注射液的产品质量产生影响,如Fe3+ Zn2+ 等易促使含VC 及酚羟基药物等的注射液氧化变色,Fe3+ 可能与葡萄糖灭菌时形成的葡萄糖酸结合成盐而析出。

  虽然在ChP 2015 活性炭(供注射用)中规定了重金属不得过百万分之三十,但ChP2015 重金属检查(采用硫代乙酰胺和硫化钠作用显色反应对重金属进行控制)未明确主要杂质种类(USP标准从USP38 版开始删除了此项),对ICHQ3D 中规定的所有元素杂质可能存在漏检[17]。活性炭的原料来源与生产工艺多样,仅仅依靠药典中的重金属检查,难以保证对活性炭中元素杂质的有效控制。

  活性炭能够吸附药液中的杂质,但同时具有引入杂质的风险,在使用过程中,要结合药物性质,全面考虑风险收益比,慎重选择活性炭。

3 3 活性炭对注射剂不溶性微粒的影响  注射剂中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经各种途径产生或混入的微粒性杂质,粒径在1 50 μm、肉眼不可见,但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。不溶性微粒常见的来源有活性炭、滑石粉、橡皮屑、玻璃屑、碘化合物等。

  活性炭作为注射剂中不溶性微粒的潜在风险源,应引起重视。各国药典均未对活性炭颗粒大小进行规定,当活性炭粒度较小时,会增加不溶性微粒的引入风险。因此,在保证产品质量的同时,应尽量减少活性炭的使用,尽可能降低不溶性微粒带来的危害。

3 4 活性炭对注射剂主药含量的影响  活性炭对药物具有一定的吸附作用,特别对低剂量的药物含量影响较大。目前的通用做法是对于主药含量低或主药易被活性炭吸附的制剂,主要采用过量投料的方式补偿吸附的主药。此方法对于活性炭用量和来源、产品批量等均具有一定要求,在生产中存在一定风险。因此,生产中应密切关注活性炭对主药吸附的影响,尽量降低由活性炭带来的风险。


4 结语

活性炭作为注射剂中常用的吸附剂,起到了相应的吸附热原作用。同时也应该看到,活性炭原材料与生产工艺的多样性、活化机理的不确定性、质量控制的局限性以及由此而导致引入杂质和不溶性微粒的可能性,都会给活性炭在注射剂中的应用带来风险。企业应建立药品质量风险管理意识,从生产全过程控制产品质量,通过控制原辅料、设备管道、生产环境等微生物及热原水平,来满足对产品的质量控制要求。

严格控制原辅料的微生物及热原水平,严格执行新版GMP的各项规定,尽可能减少活性炭在注射剂生产中引入的风险,是我国注射剂生产企业降低注射剂潜在风险、提高药品质量的合理选择,也是参与国际竞争的必由之路。

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